1、经济原因：汉代伟大的探险者张骞出使西域，第一次将楼兰带入了中原人们的视线。随之而来开通的丝绸之路，楼兰又成为必经之地。一时间楼兰变成了经济重镇。中原的商品和文化也借着丝绸之路传入楼兰，给楼兰带来了发达的物质文明和精神文明。两百年后，西汉灭亡，丝绸之路中断，楼兰也不可避免地衰落下去。慢慢地，楼兰终于消失在人们的视线当中。
2、气候原因：楼兰古城的消亡大约在公元前后至四世纪，这时正是旱化加剧的时期，也是全世界大干旱的大背景下发生的。据《水经注》记载，东汉时期，敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰，不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰缓解了楼兰缺水困境，但是尽管军民做出了最大的努力和尝试，楼兰还是断水了。其他一些负面影响随之而来，人们的卫生状况不断恶化，抵抗力开始减弱，可怕的瘟疫终于爆发了。每天都会有人丧命，在这种恐慌情绪中，人们只能弃城而去，楼兰变成了一座空城。
3、战争摧毁了古城：楼兰是军事重地，历史上匈奴、吐蕃、月氏等国都曾统治楼兰。在楼兰周边的多个墓地里，发现了不同人种的墓葬。楼兰的建国历史中与外族征战不断，有可能在征服者占领楼兰后，对当地人进行了种族灭绝，当他们撤离后，楼兰变成了一座死城。
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